E X T R A ! ! ! !
Prêmio Nobel de Química 2001

O QMCWEB, mais uma vez, antecipou a seus leitores o tema laureado com o Nobel de Química: desta vez o assunto foi Drogas Quirais. Assim como o do ano 2000 (polímeros condutores), o QMCWEB já havia publicado um artigo sobre o tema premiado. Isto ressalta o fato de que esta revista sempre esta ligada no que há de mais importante no mundo científico.

William S. Knowles Nasceu: 1917 PhD: 1942 (Columbia University)	Ryoji Noyori Nasceu: 1938 PhD: 1967 (Kyoto University) website	K. Barry Sharpless Nasceu: 1941 PhD: 1968 (Stanford University) website

Neste ano, o prêmio foi dividido entre 3 químicos: Willian S. Kowles (Monsanto Company, St. Louis, Missouri/USA), Ryoji Noyori (Nagoya University, Chikusa, Nagoya/Japan) e K. Barry Sharpless (The Srcipps Research Institute, La Jolla, California/USA). A Royal Swedish Academy of Sciences premiou estes cientistas por seus avanços e desenvolvimentos na síntese catalítica assimétrica. As descobertas destes 3 químicos tiveram um grande impacto, tanto na pesquisa acadêmica como nas indústrias farmacêuticas, pois possibilitam o desenvolvimento de fármacos e outras substâncias biologicamente ativas com pureza enantiomérica.

Qualquer estudante do ensino médio já viu isto numa aula de química orgânica: certas moléculas possuem quiralidade, isto é, os mesmos átomos podem ser ligados, na mesma sequência, com singelas discrepâncias na orientação espacial. Tal como nossas mãos - esquerda e direita - moléculas praticamente idênticas diferem na orientação espacial: são imagens, em um espelho, uma da outra. A natureza é cheia de moléculas com esta peculiaridade. Um exemplo são os amino ácidos, tal como a alanina, que, embora possam ocorrer em dois ou mais isômeros, apenas um dos enantiômeros é utilizado pela mãe natureza na confecção dos seres vivos.

Foi o químico alemão J.H. van't Hoff quem descobriu, em 1874, que o arranjo tetraédrico do carbono [veja artigo no QMCWEB://Museu] poderia levar à existência de isomeria espacial. Curiosamente, van't Hoff também recebeu o prêmio Nobel de Química (o primeiro de todos), mas por outras descobertas.

O laboratorio, até então, não é tão seletivo quanto a natureza: se tentarmos sintetizar a alanina sobre condições normais, na certa iremos obter uma mistura de duas substâncias: (S) e (R) alanina: a síntese é simétrica.

Se quisermos obter somente um dos enantiômeros precisamos optar por uma síntese assimétrica, que é capaz de produzir, ao menos, um excesso de uma das formas. Para um leigo, isto pode não parecer tão relevante. Mas basta olhar para tudo ao nosso redor que percebemos nosso engano: os peptídeos, proteínas, enzimas, carbohidratos, DNA, RNA são todos exemplos de construções baseadas, seletivamente, em uma única forma dos enantiômeros possíveis. Portanto, se nosso objetivo for o de desenvolver substâncias capazes de regular atividades e processos biológicos temos que, ao menos, tentar imitar este preconceito quiral da natureza: como as enzimas e proteínas são quirais, os receptores para as drogas também devem exibir esta quiralidade, isto é, são extremamente seletivos.

Esta seletividade entre receptor e droga, ou entre enzima e substrato já foi, também, tema de um prêmio Nobel de Quimica. Emil Fisher, em 1902, foi premiado por seu trabalho nesta area, e é dele a famosa metafora que diz que "only one of the enantiomers fits the receptor's site like a key that fits a lock".

A maioria das drogas é constituida de moléculas quirais. Nas farmácias, entretanto, encontramos a mistura dos enantiômeros, pois métodos para a síntese assimétrica são caros e recentes. Um exemplo famoso e notório é o caso da talidomida: um dos enantiômeros age contra a náusea, mas o outro pode provocar má formação do feto. Em 1960, as gestantes tomavam a mistura racêmica, o que causou, em escala mundial, o nascimento de vários bebês defeituosos.
Outro exemplo, também comum, embora menos trágico, é o limoneno. Nosso nariz é capaz de distinguir facilmente os dois enantiômeros: a forma (R) tem cheiro de laranja e a forma (S) tem cheiro de limão!

Estes exemplos ilustram a importância para a industria farmacêutica de processos e métodos capazes de produzir enantiômeros puros, uma vez que o efeito pode ser distinto. Para isso, é necessário o desenvolvimento de compostos capazes de realizar catálise assimétrica, isto é, de facilitar somente a reação que produz um dos enantiômeros. Foi o desenvolvimento de métodos catalíticos assimétricos que conferiu aos 3 químicos supracitados o prêmio Nobel de Química de 2001.

Em 1968, Willian Knowles estava trabalhando na Monsanto Company, em St. Louis. Ele descobriu que era possível se usar um metal de transição para produzir um catalisador quiral capaz de transferir quiralidade para um substrato não-quiral, gerando, portanto, um produto quiral. A reação era a hidrogenação, na qual átomos de hidrogênio são adicionados aos carbonos de uma ligação dupla. Uma única molécula do catalisador pode produzir bilhões de moléculas do enantiômero desejado. Knowless trabalhou com um ligante de fosfina ao cloreto de ródio. O metil-propil-fenil-fosfina era um ligante quiral, capaz de conferir quiralidade aos produtos de hidrogenação.

Como trabalhava em uma empresa privada, o interesse de Knowless estava além da pesquisa acadêmica. Seu objetivo era produzir o amino ácido L-DOPA, que é bastante útil no tratamento do mal de Parkinson. Para tanto, Knowless teve que modificar o ligante quiral de seu metal de transição, e conseguiu, poucos meses mais tarde, a primeira droga quiral obtida por síntese catalítica assimétrica.

O cientista japonês Ryoji Noyori conduziu uma série de estudos e pesquisa intensiva para entender e desenvolver mais catalisadore genéricos para a hidrogenação. Em 1980, Noyori publicou um artigo sobre a síntese de ambos os enantiômeros do ligante BINAP que, complexados com ródio, podiam catalisar certos amino ácidos com excesso enantiomérico de 100%. A Takasago International tem utilizado o BINAP na síntese industrial do mentol quiral desde o início da década de 1980.

Mas Noyori percebeu a necessidade de mais catalisadores genéricos, para aplicações mais amplas. Entre outros catalisadores, Noyori desenvolveu o Ru-BINAP, que tem sido usado exaustivamente pela indústria farmacêutica. Com este catalisador, por exemplo, prepara-se o mundialmente famoso antibiótico levofloxacin. Não somente para hidrogenações, estes catalisadores podem ser usados em reações de reduções de ácidos e cetonas.

Barry Sharpless desenvolveu, paralelamente, catalisadores para o outro lado das reações orgânicas: para as oxidações. A oxidação é uma reação que leva a um incremento da funcionalidade do carbono, ao contrario da hidrogenação ou redução. Entre as várias descobertas de Sharpless, destaca-se a epoxidação quiral. Em 1980 ele obteve um método prático para a oxidação catalítica assimétrica de álcools de alila em epóxidos quirais. Estas reações usam o metal de transição titânio (Ti) e ligantes quirais. Os epóxidos são intermediários de vários produtos na síntese orgânica.

Um exemplo é o (R)-glicidol, que é usado na indústria farmacêutica para a obtenção de vários agentes beta-blockers, que são utilizados em cardiopatias. Muitos cientistas se valem dos métodos desenvolvidos por Sharpless para as suas sínteses, até hoje.

Muitas das consequências dos trabalhos feitos pelos laureados com o prêmio Nobel deste ano ainda estão por vir: logo, encontraremos nas prateleiras das farmácias os mesmos remédios, porém na versão quiral. Poderemos escolher entre a mistura ou o enantiômero puro. Não obstante, a pesquisa acadêmica é ainda muito mais contemplada com estes trabalhos, pois permitem a síntese de moléculas com complicadas estruturas químicas e, também, o estudo da atividade biológica de diferentes enantiômeros, levando a novas descobertas na vida molecular.

criação: minatti